揭示心脏病背后一种关键蛋白质的竞争，长期以来既是重要的公共卫生目标，也是棘手的科学难题。

对 University of Missouri（Mizzou）的助理教授 Zachary Berndsen 和 Keith Cassidy 来说，这也带有个人意义。两人都有心脏病家族史，这提醒他们，其致力于更好理解并最终帮助治疗这种致命疾病的工作意义重大。

“50 年来，人们一直想知道这种蛋白质长什么样，”Berndsen 说。

这种蛋白质 apoB100 一直难以绘制，不仅因为它（对蛋白质而言）体量巨大，还因为它以复杂方式与脂肪和其他分子相连。ApoB100 构成了“坏胆固醇”的分子支架，科学家称其为低密度脂蛋白（LDL）。

LDL 是脂肪在血流中运输的主要载体，也是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的关键风险因素；ASCVD 是全球首要死因。发现其关键蛋白质的结构，有望阐明坏胆固醇如何在体内变得有害，从而让科学家更有机会开发预防和治疗 ASCVD 的方法。AlphaFold 在这项工作中发挥着核心作用。

在 Mizzou，生物化学家 Berndsen 首先使用冷冻电子显微镜（cryo-EM）捕捉 LDL 颗粒图像。这些图像还不够清晰，无法以原子精度绘制 apoB100 的结构，因此 Berndsen 的物理学合作者 Cassidy 转向 AlphaFold。他用它生成该蛋白质结构的原子分辨率预测，并通过与 cryo-EM 图像数据比对来完善这些预测形状。

Cassidy 表示，同时使用 cryo-EM 显微技术和 AlphaFold 来攻克这一问题，正是促成这项突破的关键：“AlphaFold 在这一发现中发挥了深远作用，提供了用于解释我们实验结构的原始材料，而这种解释方式坦率地说在过去是不可能实现的。”

最终模型以惊人的细节揭示了坏胆固醇的关键蛋白质：一种笼状外壳包裹着每个 LDL 颗粒，其中包括一条带状结构，使颗粒在血流中保持完整。了解这一结构为预防、诊断和治疗高胆固醇及 ASCVD 开辟了新的可能性，包括可更精准靶向 LDL 的疗法。其对全球健康的潜在益处难以言表。

尽管这些应用还需要时间，但揭示 apoB100 的结构是一项里程碑式成就，对 Berndsen 来说也极具满足感。“这是 AlphaFold 上线那一周我运行的第一个结构，也是我想用我们两层楼高的 cryo-EM 设备观察的第一个蛋白质，”他说。“解析 apoB100 的结构是梦想成真。”